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Elevata espressione di UDG e BRCA1 associata a esito avverso in pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule trattato con Pemetrexed


L'agente antifolato chemioterapico Pemetrexed ( Alimta ) è stato ampiamente utilizzato per il trattamento del cancro al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ), ma non esiste un biomarcatore clinicamente validato per selezionare i pazienti che potrebbero rispondere alla terapia.

Lo scopo dello studio è stato quello di valutare due proteine ​​coinvolte nei meccanismi di riparazione del DNA, uracil DNA glicosilasi ( UDG ) e BRCA1 come potenziali biomarcatori prognostici in pazienti con tumore NSCLC trattati con chemioterapia a base di Pemetrexed.

Sono stati analizzati retrospettivamente i campioni di tumore fissati in formalina-paraffina da 119 pazienti con carcinoma NSCLC avanzato trattati con Pemetrexed tra il 2004 e il 2011.
L'espressione di UDG, BRCA1 e noti fattori prognostici ALK, TTF-1, timidilato sintasi e folilpoliglutammato sintasi sono stati valutati mediante immunoistochimica utilizzando H-SCORE ( prodotto di cellule colorate in percentuale e intensità di espressione ).

La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ) erano gli endpoint di riferimento.

La maggior parte dei campioni di tumore NSCLC aveva positività a UDG in almeno il 5% delle cellule tumorali e il 34% dei campioni aveva più del 50% di cellule tumorali positive.

Usando il valore di espressione mediano come soglia, l'espressione di UDG alta ( H-SCORE maggiore o uguale a 75 ) era significativamente associata a una più ridotta sopravvivenza libera da progressione mediana ( PFS a 3 anni 7% vs 37%, P=0.045 ) e una tendenza a una più breve sopravvivenza globale ( OS a 3 anni 15% vs 42%, P=0.066 ) rispetto ai pazienti con bassi livelli di UDG.

Nell'analisi multivariata di Cox, l'associazione tra UDG alta e più ridotta sopravvivenza senza progressione era vicina a essere statisticamente significativa ( P=0.08 ), a un livello di significatività di 0.05 dopo il controllo per età, sesso, stato di ALK e TTF1 con un hazard ratio ( HR ) di 2.1.

Raggruppando i pazienti in base all'espressione combinata di UDG e BRCA1, i pazienti con profilo di UDG alta / BRCA1 alto hanno presentato sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale più ridotte rispetto a tutti gli altri gruppi di pazienti ( P=0.007 e 0.02, rispettivamente ).

In conclusione, i risultati hanno dimostrato un importante ruolo prognostico per l'alta espressione di UDG nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule trattati con Pemetrexed, in aggiunta al ruolo precedentemente riportato nella citotossicità del Pemetrexed.
Un'alta espressione di UDG era predittiva di più ridotte sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale, e i pazienti con un profilo combinato di UDG alta / BRCA1 alto avevano esito meno favorevole dopo trattamento con Pemetrexed. ( Xagena )

Sadraei NH et al, Lung Cancer 2018; 126: 48-54

Xagena_OncoPneumologia_2018



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