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Lorlatinib nei pazienti con carcinoma polmonare ALK-positivo con sola progressione a livello cerebrale


Lorlatinib ( Lorviqua ) è un inibitore della tirosin-chinasi ( TKI ) di ALK di terza generazione, sviluppato per penetrare nel sistema nervoso centrale ( SNC ) e superare la resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi di ALK di seconda generazione.

In uno studio di fase II, Lorlatinib ha dimostrato una significativa attività intracranica dopo fallimento degli inibitori TK di seconda generazione.
Poiché l'interruzione del trattamento per la progressione extracranica può confondere la valutazione della durata della risposta intracranica, i ricercatori hanno eseguito uno studio di fase II per valutare selettivamente l'attività di Lorlatinib nei pazienti ALK+ con solo malattia a carico del sistema nervoso centrale.

Nel periodo 2016-2019, 22 pazienti con progressione intracranica con inibitori tirosin-chinasici di ALK senza altri siti di malattia misurabile sono stati arruolati in due Centri.

I pazienti hanno ricevuto Lorlatinib alla dose iniziale di 100 mg QD ( una volta al giorno ).

L'endpoint primario era il tasso di controllo della malattia ( DCR ) intracranica a 12 settimane secondo i criteri RECIST v1.1 modificati.
Gli endpoint secondari erano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) intracranica, la durata della risposta ( DOR ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ).

Dei 22 pazienti arruolati, 21 ( 95% ) avevano presentato progressione con un inibitore tirosin-chinasico di ALK di seconda generazione, e 14 ( 64% ) avevano precedentemente ricevuto radiazioni a livello cerebrale ( mediana 21.1 mesi tra radiazioni e trattamento con Lorlatinib ).
Il numero medio di precedenti inibitori TK di ALK era 2 ( intervallo 1-4 ).

A partire dal cutoff dei dati del 15/12/19, il follow-up mediano è stato di 14 mesi.

A 12 settimane, il tasso di controllo della malattia intracranica è stato del 95%, inclusi 8 pazienti con malattia stabile.
Il miglior tasso ORR intracranico è stato del 59% con 6 risposte complete e 7 parziali.
Nove ( 41% ) pazienti hanno recidivato nel corso dello studio, tra cui 3 solo-intracranici, 5 solo-extracranici e 1 recidiva combinata.
Quattro pazienti hanno continuato il trattamento oltre la progressione solo-extracranica.

Sebbene la durata mediana della risposta intracranica mediana e la sopravvivenza libera da progressione non fossero stimabili a causa dei pochi eventi di progressione, il tasso senza progressione intracranica a 12 mesi è stato dell'81% ( IC al 95%: 53-94% ).

Dodici pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di: progressione ( n=6 ), edema ( n=1 ), ipertensione polmonare ( n=1 ) o transizione a Lorlatinib commerciale ( n=4 ).

In conclusione, Lorlatinib ha indotto risposte intracraniche durature nei pazienti con progressione a carico del solo sistema nervoso centrale durante trattamento con inibitori tirosin-chinasici di ALK di seconda generazione, indicando che le recidive specifiche a livello cerebrale sono principalmente guidate da meccanismi ALK-dipendenti.
Sono necessari ulteriori studi per caratterizzare le basi molecolari della sensibilità a Lorlatinib in questo sottogruppo unico di pazienti con carcinoma polmonare ALK+. ( Xagena )

Fonte:American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Virtual Meeting, 2020

Xagena_OncoPneumologia_2020



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