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Risposte all’inibitore multitarget di MET/ALK/ROS1 Crizotinib e mutazioni concomitanti negli adenocarcinomi polmonari con amplificazione di MET o mutazione con skipping dell'esone 14 di MET


Le aberrazioni genomiche che coinvolgono ALK, ROS1 e MET possono essere driver oncogeni negli adenocarcinomi polmonari.
E’ necessario identificare gli inibitori della tirosin-chinasi ( TKI ) con attività contro questi tumori e i sistemi preclinici per la modellazione della risposta.

Sono stati analizzati i casi di adenocarcinoma del polmone per le aberrazioni genomiche rappresentative, sono state valutate le risposte all’inibitore tirosin-chinasico multitarget MET/ALK/ROS1 Crizotinib nei casi con aberrazioni MET.

Le linee cellulari di cancro polmonare con riarrangiamento ALK, riarrangiamento ROS1 o amplificazione MET hanno risposto in vitro a Crizotinib e all’inibitore tirosin-chinasico ALK/ROS1 Ceritinib.
Tuttavia, una linea cellulare disponibile in commercio con mutazione con skipping dell’esone 14 di MET e concomitante mutazione PIK3CA-p.Glu545Lys non ha risposto a Crizotinib; è possibile che la seconda mutazione abbia abrogato la risposta.

Il 10% della mutazione con skipping dell’esone 14 di MET si è verificata assieme alla mutazione PIK3CA nella coorte TCGA ( The Cancer Genome Atlas ).

Le mutazioni somatiche putative con risposta a Crizotinib ( riarrangiamenti ALK, riarrangiamenti ROS1, alto livello di amplificazione di MET o di mutazioni con skipping dell’esone 14 di MET ) erano presenti nel 10% degli adenocarcinomi polmonari analizzati e nel 9.5% del database TCGA di adenocarcinoma polmonare.

Ciascun paziente, i cui tumori avanzati erano caratterizzati da un alto livello di amplificazione di MET con PIK3CA wild-type o mutazione con skipping dell’esone 14 di MET PIK3CA-p.Glu542Lys, ha presentato risposte significative a Crizotinib, indicando che la mutazione concomitante PIK3CA non influenza la risposta clinica.

In conclusione, circa il 10% degli adenocarcinomi polmonari trasporta aberrazioni che sono un bersaglio per l’inibitore tirosin-chinasico multitarget Crizotinib.
La mutazione con skipping dell’esone 14 di MET predice la risposta agli inibitori della tirosin-chinasi di MET negli adenocarcinomi polmonari umani, ma la concomitanza della mutazione PIK3CA deve essere meglio valutata come modificatore della risposta alla terapia con inibitori della tirosin-chinasi.
Gli inibitori della tirosin-chinasi di MET non dovrebbero essere omessi nei tumori mutati con skipping dell’esone 14 di MET fino a che ulteriori dati preclinici e clinici siano in grado di confermare o smentire i meccanismi di resistenza primaria o acquisita a Crizotinib e ad altri inibitori tirosinchinasici di MET in questi tumori recalcitranti. ( Xagena )

Jorge SE et al, Lung Cancer 2015; 90: 369-374

Xagena_Pneumologia_2015



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